非酮性高甘氨酸血症基因检测

疾病简介

非酮性高甘氨酸血症(NKHH)，又称甘氨酸脑病，是一种罕见的常染色体隐性遗传的先天性代谢缺陷病，全球发病率约为1/6万至1/25万。其基本病因是由于甘氨酸裂解系统（GCS）功能缺陷，导致甘氨酸在体液（尤其是脑脊液）中异常蓄积，产生神经毒性，从而严重影响中枢神经系统。该病是新生儿期最常见的严重甘氨酸代谢障碍，病情通常极为严重，常于出生后数日发病，导致严重的脑病、肌张力异常、顽固性癫痫和呼吸抑制，死亡率高，幸存者多遗留重度智力障碍和神经功能残疾。

遗传模式

非酮性高甘氨酸血症为常染色体隐性遗传（AR）疾病。这意味着只有当个体从父母双方各继承到一个致病基因突变时才会发病。父母双方通常都是无临床症状的携带者（即每人携带一个突变基因和一个正常基因）。携带者频率在不同人群中有差异，总体较低。若父母均为携带者，则他们每次生育，孩子有25%的概率患病，50%的概率成为无症状携带者，25%的概率完全正常。因此，对于有患病孩子的家庭，再次生育时进行产前诊断或胚胎植入前遗传学检测至关重要。

致病基因

本病主要由甘氨酸裂解系统（GCS）相关基因突变引起。GLDC基因（编码甘氨酸脱羧酶P蛋白）是最主要的致病基因，位于染色体9p24.1，其突变约占病例的70-80%。其次是AMT基因（编码氨基甲基转移酶T蛋白），位于染色体3p21.31，约占10-20%的病例。此外，极少数病例由GCSH基因（H蛋白）突变引起。常见的突变类型包括错义突变、无义突变、剪接位点突变以及小的插入/缺失等。不同人群存在热点突变。

症状表现

临床表现主要在新生儿期急性起病，也可有婴儿期起病的非典型形式。主要症状包括：1) 神经系统症状：出生后48小时内即出现嗜睡、肌张力低下（后转为痉挛）、喂养困难、顽固性呃逆；2) 严重癫痫发作：常为难治性惊厥；3) 呼吸抑制：出现呼吸暂停，是导致早期死亡的主要原因；4) 发育障碍：存活者几乎均伴有严重的智力低下、发育迟滞；5) 自然病程：典型患者病情进展迅速，早期死亡率高，幸存者多遗留严重智力及运动障碍。非典型或晚发型患者症状相对较轻，可表现为发育迟缓、行为问题、轻度认知障碍等。

检测方法

首选检测方法是基因检测，通过对GLDC、AMT等致病基因进行测序分析（如全外显子组测序或目标基因panel测序），寻找致病突变以确诊。辅助检测包括生化分析：检测血浆和脑脊液中的甘氨酸水平，计算脑脊液/血浆甘氨酸比值（比值>0.08有诊断意义）；尿液有机酸分析以排除酮症性高甘氨酸血症。本病已纳入一些地区的新生儿串联质谱（MS/MS）筛查项目，通过检测干血斑中的甘氨酸水平进行初筛，阳性者需进一步通过上述方法确诊。